cell report：交叉呈递—肿瘤免疫疗法潜在药物靶点

来源：生物谷   发布者：张荐辕   日期：2015-03-13  

肿瘤免疫疗法的核心思路是唤起体内具有肿瘤抗原特异性的细胞毒性T细胞（即CD8阳性T细胞）反应，起到杀伤肿瘤的作用。目前很火的anti-CTLA4，anti-PD-1中和抗体无外乎是为了最终达到这一目的。而CD8+T细胞的激活又涉及非常复杂的调控步骤，抗原的交叉呈递便是其中一种。 什么是交叉呈递 早期我们认为树突状细胞（DC，抗原呈递细胞的一种）的主要作用是激活CD4+T细胞。CD4+T细胞作为一类辅助性的免疫细胞，在后天免疫的许多方面具有非常重要的作用。但后来的一系列研究逐渐揭示了DC也具有直接激活CD8+T细胞的能力（即交叉呈递 cross-presentation）。 简单介绍一下两类T细胞分别被激活的机制：CD4+的激活需要受到抗原呈递细胞表面MHC-II-抗原复合体的刺激。它的生成依赖于DC等抗原呈递细胞对外界抗原物质的吞噬与消化，并且在内涵体中与空载的MHC-II分子组装，形成成熟的复合体运送到分子表面；CD8+的激活依赖于MHC-I-抗原复合体的刺激，MHC-I在各类细胞中均有表达，而且一般情况下在外界抗原物质通过"主动"的方式进入胞浆中，进而进行一系列消化与处理，最终在内质网中与空载的MHC-I进行组装，最终运送到细胞表面。 那么正常逻辑告诉我们：DC在激活CD8+方面并不比其它细胞类型更具优势。一方面MHC-I的表达不具有细胞特异性，另一方面MHC-I抗原复合体的成熟也不依赖于吞噬作用。而交叉呈递的发现打破了这一观念。 本文不对交叉呈递的研究进展做详细叙述。只简单说明一下交叉呈递的分子机理。目前较为成熟的有两种理论：1，DC通过内吞作用将抗原物质吞噬进入胞内体中，之后通过"某种方式"流出到胞浆内，在这里与经典的MHC-I抗原复合体形成路径合流；2，DC通过内吞将抗原物质吞噬进入胞内体中，之后通过膜泡融合的方式与携带空载MHC-I的胞内体融合进行直接的组装与上膜。而不论采用哪种方式，内吞作用都是DC完成交叉呈递的起点。 交叉呈递与FcR介导的内吞作用又有什么关系？ 内吞作用依赖于许多不同类型的受体，其中不得不提的就是抗体Fc受体。Fc受体表达于具有吞噬能力的细胞表面（例如巨噬细胞，DC等），经典的功能是完成体内抗体穿孔素效应。（抗体具有三种效应：1.补体效应；2.穿孔素效应；3.中和效应。其中中和效应是指抗体能够与病原微生物结合，然后直接导致其侵染能力下降或发生死亡；补体效应与穿孔素效应则需要下游的吞噬细胞完成终结。补体效应依赖于吞噬细胞表面的补体受体，而穿孔素效应则依赖于抗体受体FcR）。而交叉呈递的发现让研究者们开始考虑Fc受体介导的细胞内吞对DC交叉呈递激活CD8+T细胞的影响。 之前已经有研究表明：IgG的受体FcγR1能够促进DC的交叉呈递。体内游离的抗原与IgG结合后会形成抗原-抗体复合物，这一复合体能够被DC表面的FcγR1识别而发生结合。与经典的FcR功能相似。这种结合导致了DC对抗原-抗体复合体的内吞作用，并最终促进了特远特异性的交叉呈递反应。最近哈佛大学医学院儿童医院的Shannon J. Turley研究组在Cell report杂志发表了他们对于另外一类免疫球蛋白-IgE及其受体FcεR1对交叉呈递的作用以及这一作用对抑制肿瘤方面的影响。 在人的DC表面，FcεR1常以异源三聚体的形式存在（FcεR α链，common FcγR dimer）而在其它类型的细胞上FcεR1是以异源四聚体的形式存在的（FcεR α、β链，common FcγR dimer）。鉴于小鼠DC不具备这样的特性，Turley等人将人DC的FcεR转入小鼠DC内部，构建成人源化的小鼠模型。 首先，作者对转基因的小鼠DC加以OVA刺激，并在此基础上加入OVA特异性IgE或对照处理。结果显示：在加入IgE的实验组，DC吞噬OVA的能力相比对照组得到了很大的提升。之后，作者构建了半抗原化的OVA以及半抗原特异性IgE。体内实验表明IgE可以促进OVA特异性CD8+T细胞的增殖与杀伤能力。体外培养实验也验证了上述结果。之后，作者利用半抗原化的BSA代替OVA，并且加入未修饰的OVA进行刺激，并在此基础上分别加入半抗原特异性IgE进行处理。结果显示，处理组与对照组在激活OVA特异性CD8+T细胞方面并没有区别。这一结果排除了FcεR1间接促进其它交叉呈递作用的可能。而且，作者通过实验发现IgE能够快速结合在细胞表面，并且能够识别游离的低浓度的抗原，而IgG只能通过形成免疫复合体的方式起作用。 之后，作者发现IgE激活CD8+T细胞的能力能够被膜泡运输的抑制剂所阻断，再次验证了这一效应依赖于交叉呈递。另一方面，这一效应又不依赖于先天免疫的关键信号分子：MyD88或者IL-12。 进一步，作者发现了主导这一过程的DC亚群是人体的CD1a+ DC，在小鼠中的同源细胞是CD8- DC。另外，这一效应能够被IL-4所阻断。 最后，作者通过体内实验证明了IgE/ FcεR1所引导的交叉呈递能够有效抑制肿瘤的发生以及延长小鼠患肿瘤后的寿命。总之，作者在IgG之外有找到了一类新的引起交叉呈递的免疫球蛋白-IgE。 FcR引导的交叉呈递的发现对肿瘤的免疫疗法有什么实质性的帮助？ 目前的肿瘤免疫疗法的最终目的都是激活患者体内肿瘤抗原特异性的免疫反应。理论上治疗效果的好坏取决于两点：1. 抗原特异性。由于肿瘤细胞也是从自身细胞突变而来的，其本身的抗原成分与自体正常细胞十分相似，因此能够杀伤肿瘤的T细胞很有可能会同时引起严重的自身免疫疾病。那么如何找到特异性高的肿瘤抗原成为了这一疗法的瓶颈所在。2. CTL的反应强度。细胞毒性T细胞的反应强度决定了抗原特异性T细胞杀伤肿瘤的能力。目前上市的anti-PD-1，anti-CTLA-4就是这个道理。由于研究发现在肿瘤微环境中T细胞表面高度表达PD-1与CTLA-4受体，而这两种受体起到了抑制T细胞激活的功能。所以人为地抑制PD-1或CTLA-4的活性就能反过来解除这一抑制功能，释放T细胞的活性。交叉呈递本质上也是增强细胞毒性T细胞的活性，然而不同于以上两类药物在T细胞效应期起作用，交叉呈递影响了T细胞激活的必要条件，即DC装载MHC-I-抗原复合物的能力。作者的这一发现为肿瘤免疫疗法的药物设计打开了另一扇窗。

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