KRAS基因是致癌基因RAS家族的一员，该基因的突变常见于多种恶性肿瘤。它就像体内的一个“开关”，在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要作用，正常KRAS基因可抑制肿瘤细胞生长，而一旦发生突变，它会持续刺激细胞生长，打乱生长规律，从而导致肿瘤的发生，并且KRAS基因突变驱动的癌症是恶性肿瘤中最致命的一类。

据统计，约20-30%的人类癌症都与KRAS基因突变有关，特别是肺癌、胰腺癌和结直肠癌等侵袭性癌症，由于这些基因突变在癌症发病中起重要作用，研究人员也一直在尝试各种靶向KRAS突变蛋白的治疗手段。但直到现在，这些努力仍收效甚微，目前并没有任何药物可以直接抑制KRAS蛋白突变，KRAS仍然“不可抵制”，臭名昭着。

近日，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员为了靶向KRAS基因，使用CRISPR-Cas9基因编辑技术系统地失活了人类结肠癌细胞基因组内的所有基因，结果不仅使KRAS突变肿瘤的体积缩小了约50%，与此同时，还意外找到了全新的抑癌途径。这一重磅研究发表在著名期刊《Cancer Research》上。

在此项研究中，研究人员首先利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，系统地失活了人类结肠癌细胞基因组内的所有基因。接着将灭活所有基因和含KRAS突变基因的人类结肠癌细胞分别移植到小鼠体内，观察肿瘤的生长情况。

在经过大规模的排查后，研究人员发现当负责编码代谢酶的两种基因NADK和KHK失活后，虽然正常KRAS的肿瘤生长不受影响，但含有KRAS突变的肿瘤体积缩小了近50%。

作为这篇论文的第一作者，Tariq Rana教授表示，他们并没有在培养皿里看到这种预期的抑癌效果，NADK和KHK两种基因失活所导致的肿瘤抑制效果仅仅发生在动物模型身上。但是不可否认的是，体内的实验更接近肿瘤赖以生存的微环境。与此同时也表明了，实验室中培养的癌细胞的代谢依赖性可能与体内生长的同一类型的癌细胞具有明显差异。

针对KRAS基因突变驱动的癌症，Tariq Rana教授所带领的研究团队采用了一种名为“合成致死(synthetic lethality)”的治疗方式，因为这种干预对突变的细胞是致命的(除了KRAS 基因之外，抑制其他基因或分子)。在先前的研究中，该研究团队曾使用过microRNAs文库系统地阻断蛋白质生产，寻找能合成致死KRAS突变的抑制剂。

在这次研究中，通过CRISPR-Cas9技术对所有基因进行排查，发现了NADK和KHK的组合效力。于是，研究人员利用了已经获批上市的小分子抑制剂直接阻断了这两种酶，结果与基因失活实验一致，小鼠体内的KRAS突变肿瘤体积显著缩小。

此外，该研究团队还发现了一些与KRAS突变肿瘤生长相关的新基因，也就是所谓的“肿瘤抑制因子(tumor suppressors)”，INO80C编码基因。其作为一个大型多亚基蛋白，其具有稳定基因组的功能。一旦灭活了该基因，KRAS突变肿瘤就会加快生长，但并不会影响KRAS正常的肿瘤。

目前，研究人员还正在分析实验过程中所获得的一大批新数据，以期深度解读KRAS突变驱动的癌症进展，最终将这些研究成果转化为有效对抗肿瘤的治疗方式。